02 Ott, 2022

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Tumore ovarico, caratterizzato da alti livelli di due proteine, è più sensibili a una nuova classe di farmaci

AgenPress – I risultati di uno studio, condotto presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS, sono stati pubblicati sull’autorevole rivista Cancer Research. I dati hanno evidenziato che alcuni tumori ovarici presentano alti livelli di due proteine che regolano l’attività dei mitocondri, la centrale energetica delle cellule. Questa peculiarità li rende sensibili a una nuova classe di farmaci, aprendo così nuovi scenari terapeutici.

Si tratta di un risultato importante per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per un tipo di tumore che è tra i più difficili da curare. Infatti, il tasso di sopravvivenza per le donne con carcinoma ovarico è tuttora molto basso ed è aggravato da uno sviluppo silente che porta a una diagnosi spesso tardiva, quando la malattia è in stadio avanzato e ha già dato origine a metastasi.

Negli ultimi anni – spiegano Carmen Ghilardi, primo autore del lavoro e MariaRosa Bani, capo del Laboratorio di Terapia delle Metastasi Tumorali – si è capito che i mitocondri possono essere un potenziale bersaglio terapeutico, tanto che numerosi inibitori sono in fase di sviluppo. I mitocondri sono gli organelli addetti alla respirazione cellulare e, in particolare, al processo chiamato OXPHOS, fondamentale per la produzione di energia. Lo studio, condotto in cellule in coltura e animali di laboratorio con tumore ovarico, ha messo in luce che l’inibizione di OXPHOS non è egualmente efficace su tutti i tumori. Infatti i tumori, la cui progressione è ritardata dal trattamento, sono soprattutto quelli caratterizzati da alti livelli delle proteine PGC-1α e PGC-1β, che hanno proprio la funzione di regolare l’attività dei mitocondri”.

Soffermandoci sui numeri – conclude Raffaella Giavazzi, coordinatrice dello studio – la ricerca ha evidenziato che nel campione analizzato sono circa il 25% le pazienti affette da un carcinoma ovarico con alti livelli delle proteine PGC-1α e PGC-1β. Ora si tratta di confermare che i risultati ottenuti nei nostri modelli preclinici siano trasferibili alle pazienti. Infatti per alcune di queste pazienti si aprirebbe la possibilità di beneficiare del trattamento con inibitori di OXPHOS e di poter contare su un’arma in più per contrastare la crescita tumorale”.

Il tumore dell’ovaio è una patologia piuttosto aggressiva che colpisce le ovaie. Queste, insieme a utero, tube di Falloppio e vagina rappresentano l’apparato genitale femminile.

Il tumore ovarico è una neoplasia piuttosto complessa ed eterogenea. Le evidenze scientifiche raccolte in questi anni suggeriscono che in realtà questo tumore è la manifestazione di più malattie che possono nascere in sedi diverse, ma che poi crescono e si sviluppano anche in sede ovarica.

Per questa ragione, sempre più ricercatori ritengono che il termine “tumore ovarico” sia riduttivo e che sia più corretto parlare di tumore maligno “dell’ovaio, delle tube o del peritoneo”, comprendendo tutta quell’area anatomica vicino alle ovaie.

Quanti tipi di tumore dell’ovaio esistono?

Secondo la classificazione dall’Organizzazione Mondiale della Sanità distinguiamo due categorie di tumore maligno ovarico:

  1. primitivo, che origina da uno dei tre elementi che costituisce l’ovaio stesso;
  2. secondario, che invece giunge all’ovaio dopo essere apparso in altre parti dell’organismo.

Il tumore ovarico primitivo può essere ulteriormente classificato in:

  • epiteliale, che origina da cellule epiteliali, come quelle che rivestono l’organo; questo tumore è anche definito come carcinoma ovarico;
  • stromale, che origina dallo stroma, ovvero il tessuto di sostegno dell’ovaio;
  • germinale, che origina dalle cellule germinali primitive della gonade embrionale.

Solo il 10-15% dei tumori dell’ovaio è maligno e il carcinoma ovarico, quello di origine epiteliale, rappresenta il 60% dei tumori maligni diagnosticati.

Fino a pochi anni fa il carcinoma dell’ovaio era considerato e veniva quindi curato come se fosse una sola malattia. Oggi, invece, grazie alle conoscenze acquisite a livello molecolare, si ritiene che questo tumore sia una malattia eterogenea in cui si riconoscono ben cinque principali sottotipi istologici con importanti differenze in termini di fattori di rischio, modalità di disseminazione, alterazioni genetiche, risposta alla chemioterapia e conseguentemente di prognosi.

I diversi sottotipi sono:

  1. sieroso ad alto grado
  2. sieroso a basso grado
  3. a cellule chiare
  4. endometrioide
  5. mucinoso

La forma più comune di questa patologia è il carcinoma sieroso ad alto grado, la cui origine sembra essere a livello dell’epitelio delle tube di Falloppio. Queste cellule si trasformano in cellule tumorali, raggiungendo e invadendo non solo l’ovaio, ma anche gli altri organi presenti nella cavità peritoneale

Il tumore sieroso a basso grado, invece, sembra derivare dal tessuto epiteliale che ricopre la superficie dell’ovaio.

I sottotipi endometrioide e a cellule chiare derivano dall’endometrio, mentre ancora poco chiara è l’origine del tumore mucinoso.

Alla luce di quanto detto, quindi, si può affermare che il termine tumore epiteliale maligno dell’ovaio definisce almeno cinque malattie con diversa origine, ma che condividono la stessa sede anatomica: l’ovaio.

Quali sono i sintomi del tumore dell’ovaio?

Il tumore dell’ovaio è una malattia molto subdola e infatti l’assenza di sintomi precisi è uno dei problemi che rendono difficile la sua diagnosi precoce.

La sintomatologia classica, cioè dolore al basso ventre, gonfiore, perdite ematiche, difficoltà digestive, è spesso ascrivibile a disturbi dell’apparato gastrointestinale e quindi molto spesso sottovalutata.

Le manifestazioni della patologia più frequentemente riscontrate sono:

  • un aumento graduale e continuo delle dimensioni dell’addome;
  • dolore persistente alla pancia e alla pelvi;
  • senso di pienezza allo stomaco anche dopo aver consumato un pasto leggero;
  • nausea post-pasto.

Accanto a queste vengono riportati i sintomi meno comuni come:

  • mal di schiena;
  • mancanza di appetito;
  • frequente necessità di urinare;
  • diarrea e costipazione.

Come si effettua la diagnosi del tumore dell’ovaio?

Purtroppo, non esistono ad oggi test di screening utili ad effettuare una diagnosi precoce del tumore dell’ovaio. Per questa ragione, insieme poi alla mancanza di sintomi specifici, nella maggior parte dei casi la diagnosi viene fatta ad uno stadio avanzato della malattia.

Il percorso diagnostico da seguire in caso di sospetto tumore dell’ovaio prevede:

  • un esame obiettivo ginecologico accurato, durante il quale il medico valuta i segni e i sintomi;
  • un’analisi accurata della storia familiare (o anamnesi familiare) della paziente: questa è importante perché potrebbe far emergere una predisposizione genetica a questa patologia o al tumore al seno;
  • ecografia transaddominale o, ancor meglio, transvaginale per un’attenta valutazione di tutti gli organi nella zona pelvica;
  • dosaggio nel sangue di specifiche proteine, o marcatori tumorali: CA125, i cui alti livelli sono spesso associati ad un tumore, ma non sempre (per esempio, può essere collegato anche ad altre patologie come l’endometriosi o la tubercolosi) e HE4: questa proteina risulta molto utile per una diagnosi differenziale tra tumore maligno e cisti o masse ovariche benigne. HE4 si è rivelato utile anche nel controllo della malattia, per una diagnosi precoce di eventuali recidive.

Quali sono le terapie adottate oggi per curare il tumore ovarico?

La chirurgia rappresenta il trattamento terapeutico di prima linea: più il chirurgo sarà scrupoloso nel riconoscere e rimuovere la massa tumorale e le eventuali metastasi, maggiore sarà la sopravvivenza delle pazienti. Inoltre, i dati riportati in letteratura dimostrano chiaramente che le percentuali di guarigione sono più alte se le pazienti vengono curate nei centri ospedalieri d’eccellenza per il tumore ovarico.

Oltre alla rimozione di una o di entrambe le ovaie e delle tube di Falloppio, il chirurgo potrebbe essere costretto a rimuovere anche:

  • tutto l’utero (isterectomia totale), quando il tumore è diffuso anche in quest’altro organo. In realtà oggi è prassi ricorrere ad isterectomia in via precauzionale anche quando il tumore è di piccole dimensioni o addirittura sembra essere isolato alle sole ovaie;
  • parte dello strato sieroso che riveste l’interno dell’addome e delle pelvi, chiamato omento;
  • i linfonodi addominali e tutti i tessuti interessati dal tumore, in presenza di malattia avanzata (stadio III o IV).

Dopo la chirurgia, le pazienti generalmente devono sottoporsi a chemioterapia, allo scopo di eliminare tutte le eventuali cellule maligne rimaste.

La terapia farmacologica del tumore ovarico sta conoscendo oggi una nuova primavera. Per molti anni, infatti, l’unica terapia approvata per la prima linea, indipendentemente dal tipo di tumore, prevedeva due farmaci da somministrarsi insieme carboplatino e taxolo.

L’avvento dei farmaci che contrastano la formazione dei vasi sanguigni, chiamati anti-angiogenici, ha portato alla approvazione di bevacizumab, un anticorpo monoclonale usato come antitumotale in chemioterapia.

Recentemente è stata introdotta, anche in prima linea, una nuova categoria di farmaci gli “inibitori di PARP” (PARPi), piccole molecole capaci di inibire la proteina PARP coinvolta nei processi di riparazione del DNA. Questi farmaci sono caratterizzati da una notevole efficacia clinica, soprattutto in pazienti con un sistema di riparazione del DNA difettoso a causa di mutazioni nei geni BRCA1 e 2 o in geni coinvolti in un altro meccanismo di riparazione del DNA, chiamato ricombinazione omologa o HR (dall’inglese homologous recombination). A differenza delle altre terapie farmacologiche, i PARPi possono essere assunti per via orale quotidianamente, senza la necessità di recarsi in ospedale.

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